Kun la daŭra evoluo de molekula biologia teknologio, la rilato inter genaj mutacioj kaj difektoj kaj malsanoj akiris pli kaj pli profundan komprenon.Nukleaj acidoj altiris multe da atento pro sia granda potencialo por aplikiĝo en la diagnozo kaj terapio de malsanoj.Nukleacidaj medikamentoj rilatas al artefarite sintezitaj DNA aŭ RNA-fragmentoj kun malsano-traktado-funkcioj.Tiaj medikamentoj povas rekte agi sur malsan-kaŭzantaj celgenoj aŭ malsankaŭzantaj celmRNA-oj, kaj ludi rolon en traktado de malsanoj sur la gennivelo.Kompare kun tradiciaj malgrandaj molekulaj drogoj kaj antikorpaj drogoj, nukleaj acidaj drogoj povas reguligi la esprimon de malsano-kaŭzantaj genoj de la radiko, kaj havi la karakterizaĵojn "trakti la simptomojn kaj kuraci la radikan kaŭzon".Nukleacidaj medikamentoj ankaŭ havas evidentajn avantaĝojn kiel ekzemple alta efikeco, malalta tokseco kaj alta specifeco.Ekde la unua nuklea acida drogo fomivirsen natrio estis lanĉita en 1998, multaj nukleaacidaj medikamentoj estis aprobitaj por klinika terapio.
La nukleaj acidaj medikamentoj nuntempe sur la merkato tutmonde ĉefe inkluzivas kontraŭsencajn nukleajn acidojn (ASO), malgrandan interferan RNA (siRNA) kaj nukleajn acidajn aptamerojn.Krom nukleaacidaj aptameroj (kiuj povas superi 30 nukleotidojn), nukleaj acidmedikamentoj estas kutime oligonukleotidoj kunmetitaj de 12 ĝis 30 nukleotidoj, ankaŭ konataj kiel oligonukleotidmedikamentoj.Krome, miRNA-oj, ribozimoj kaj deoksiribozimoj ankaŭ montris grandan evoluvaloron en la kuracado de diversaj malsanoj.Nukleacidaj medikamentoj fariĝis unu el la plej promesplenaj kampoj en la esplorado kaj evoluo de biomedicino hodiaŭ.
Ekzemploj de aprobitaj nukleacidaj drogoj
Kontraŭsensa nuklea acido
Kontraŭsensa teknologio estas nova drog-disvolva teknologio bazita sur la principo de Watson-Crick bazkompletigo, uzante specifajn komplementajn DNA aŭ RNA fragmentojn artefarite sintezitaj aŭ sintezitaj de la organismo por specife reguligi la esprimon de celgenoj.La kontraŭsensa nuklea acido havas bazsekvencon komplementan al la cela RNA kaj povas specife ligi al ĝi.Kontraŭsensaj nukleaj acidoj ĝenerale inkluzivas kontraŭsensan DNA, kontraŭsensan RNA kaj ribozimojn.Inter ili, pro la karakterizaĵoj de alta stabileco kaj malalta kosto de kontraŭsenca DNA, kontraŭsenca DNA okupas dominan pozicion en la nuna esplorado kaj apliko de kontraŭsensaj nukleaj acidaj drogoj.
Fomivirsen natrio (komercnomo Vitravene) estis evoluigita fare de Ionis Novartis.En aŭgusto 1998, la FDA aprobis ĝin por la terapio de citomegalovirusa retinito en imunokompromititaj pacientoj (plejparte aidosaj pacientoj), iĝante la unua nuklea acida medikamento estanta surmerkatigita.Fomivirsen malhelpas partan proteinesprimon de CMV per ligado al specifa mRNA (IE2), tiel reguligante la esprimon de virusgenoj por atingi terapiajn efikojn.Tamen, pro la apero de alt-efikeca kontraŭretrovirusa terapio, kiu multe reduktis la nombron de pacientoj, en 2002 kaj 2006, Novartis nuligis la merkatan rajtigon de Fomivirsen-drogaĵoj respektive en Eŭropo kaj Usono, kaj la produkto estis suspendita de la merkato.
Mipomersen natrio (komercnomo Kynamro) estas ASO-medikamento evoluigita de la franca firmao Genzyme.En januaro 2013, la FDA aprobis ĝin por la terapio de homozigoza familia hiperkolesterolemio.Mipomersen malhelpas la esprimon de ApoB-100-proteino (apolipoproteino) ligante al ApoB-100mRNA, tiel signife reduktante homan malalt-densecan lipoproteinan kolesterolon, malalt-densecan lipoproteinon kaj aliajn indikilojn, sed pro kromefikoj kiel hepata tokseco, la 13-an de decembro 2012, la EMA ankaŭ malakceptis la licencon de vendo de drogo.
En septembro 2016, Eteplirsen (komercnomo Exon 51) evoluigita fare de Sarepta por la terapio de Duchenne muskola astrofio (DMD) estis aprobita fare de la FDA.DMD-pacientoj ne povas normale esprimi funkcian kontraŭ-atrofian proteinon pro mutacioj en la DMD-geno en la korpo.Eteplirsen specife ligas al ekson 51 de la antaŭ-mesaĝa RNA (Pre-mRNA) de la proteino, forigas ekson 51, kaj restarigas kelkajn kontraŭfluajn genojn La normala esprimo de, transskribo kaj tradukado por akiri parton de distrofino, por atingi la terapian efikon.
Nusinersen estas ASO-medikamento evoluigita de Spinraza por la traktado de mjelmuskola atrofio kaj estis aprobita de la FDA la 23-an de decembro 2016. En 2018, Inotesen evoluigita de Tegsedi por la traktado de plenkreska hereda transtiretina amiloidozo estis aprobita de la FDA.En 2019, Golodirsen, evoluigita de Sarepta por la traktado de Duchenne muskola distrofio, estis aprobita de la FDA.Ĝi havas la saman mekanismon de ago kiel Eteplirsen, kaj ĝia loko de ago fariĝas ekson 53. En la sama jaro, Volanesorsen, komune evoluigita fare de Ionisand Akcea por la traktado de familia hiperkilomikronemia, estis aprobita fare de la Eŭropa Medikamenta Agentejo (EMA).Volanesorsen reguligas trigliceridmetabolon malhelpante la produktadon de apolipoproteino C-Ⅲ, sed ĝi ankaŭ havas la kromefikon malaltigi trombocitajn nivelojn.
Defibrotide estas oligonukleotidmiksaĵo kun plasmintrajtoj evoluigitaj fare de Ĵazo.Ĝi enhavas 90% DNA-unu-fadenan DNA kaj 10% DNA-du-fadenan.Ĝi estis aprobita de la EMA en 2013 kaj poste aprobita de la FDA por la traktado de severaj hepataj vejnoj.Okluziva malsano.Defibrotide povas pliigi la agadon de plasmino, pliigi la plasminogenaktiviganton, antaŭenigi la suprenreguligo de trombomodulino kaj redukti la esprimon de von Willebrand-faktoro kaj plasminogenaktiviganto-inhibitoroj por atingi terapiajn efikojn.
siRNA
siRNA estas malgranda fragmento de RNA kun specifa longo kaj sekvenco produktita tranĉante la celRNA.Tiuj siRNAoj povas specife stimuli la degeneron de celmRNA kaj atingi genajn silentigajn efikojn.Kompare kun kemiaj malgrandaj molekulaj drogoj, la gena silentiga efiko de siRNA-medikamentoj havas altan specifecon kaj efikecon.
La 11-an de aŭgusto 2018, la unua siRNA-medikamento patisiran (komercnomo Onpattro) estis aprobita de la FDA kaj oficiale lanĉita.Tio estas unu el la plej gravaj mejloŝtonoj en la evoluhistorio de RNA-interferteknologio.Patisiran estis komune evoluigita fare de Alnylam kaj Genzyme, filio de Sanofi.Ĝi estas siRNA-medikamento por la terapio de hereda tiroksin-mediaciita amiloidozo.En 2019, givosiran (komercnomo Givlaari) estis aprobita de la FDA kiel la dua siRNA-medikamento por la terapio de akra hepata porfirio en plenkreskuloj.En 2020, Alnylam evoluigis primaran tipon-medikamenton por la terapio de infanoj kaj plenkreskuloj.Lumasiran kun alta oksalurio estis aprobita de la FDA.En decembro 2020, Inclisiran, komune evoluigita de Novartis kaj Alnylam por la traktado de plenkreska hiperkolesterolemio aŭ miksita dislipidemio, estis aprobita de la EMA.
Aptamer
Nukleacidaj aptameroj estas oligonukleotidoj kiuj povas ligi al diversaj celmolekuloj kiel malgrandaj organikaj molekuloj, DNA, RNA, polipeptidoj aŭ proteinoj kun alta afineco kaj specifeco.Kompare kun antikorpoj, nukleaj acidaj aptameroj havas la karakterizaĵojn de simpla sintezo, pli malalta kosto kaj larĝa gamo de celoj, kaj havas pli larĝan potencialon por drog-apliko en malsandiagnozo, terapio kaj preventado.
Pegaptanib estas la unua nuklea acida aptamer medikamento evoluigita fare de Valeant por la traktado de malseka aĝo-rilata makula degenerado kaj estis aprobita fare de la FDA en 2004. Poste, ĝi estis aprobita fare de EMA kaj PMDA en januaro 2006 kaj julion 2008 kaj iris sur la merkaton.Pegaptanib malhelpas angiogenezon per la kombinaĵo de spaca strukturo kaj angia endotela kreskfaktoro por atingi terapiajn efikojn.Ekde tiam, ĝi renkontis konkuradon de similaj drogoj Lucentis, kaj ĝia merkatparto falis multe.
Nukleaj acidaj drogoj fariĝis varma punkto en la klinika medikamento kaj nova drogmerkato pro sia rimarkinda kuraca efiko kaj mallonga disvolva ciklo.Kiel emerĝanta drogo, ĝi alfrontas defiojn dum alfrontas ŝancojn.Pro ĝiaj eksogenaj trajtoj, la specifeco, stabileco kaj efika livero de nukleaj acidoj fariĝis la ĉefaj kriterioj por juĝi ĉu oligonukleotidoj povas fariĝi tre efikaj nukleaj acidaj medikamentoj.Ekstercelaj efikoj ĉiam estis ŝlosila punkto de nukleaj acidaj drogoj, kiuj ne povas esti ignoritaj.Tamen, nukleaj acidaj drogoj povas influi la esprimon de malsano-kaŭzantaj genoj de la radiko, kaj povas atingi sinsekvan specifecon ĉe la unu-baza nivelo, kiu havas la karakterizaĵojn "trakti la radikan kaŭzon kaj trakti la simptomojn".Konsiderante la ŝanĝeblecon de pli kaj pli da malsanoj, nur genetika kuracado povas atingi konstantajn rezultojn.Kun la kontinua plibonigo, perfektiĝo kaj progreso de rilataj teknologioj, nukleaj acidaj drogoj reprezentitaj de kontraŭsencaj nukleaj acidoj, siRNA kaj nukleaj acidaj aptameroj certe ekigos novan ondon en kuracado de malsanoj kaj la farmacia industrio.
Rreferencoj:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Merkata analizo de nukleaj acidaj drogoj en mia lando kaj kontraŭrimedoj[J].Chinese Journal of Biological Engineering, 2021, 41 (07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Esplorprogreso en farmakologio de surmerkatigitaj nukleaacidaj medikamentoj [J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51 (12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analizo de la efikeco kaj esplorprogreso de surmerkatigitaj nukleaacidaj drogoj [J].Ĉina Revuo pri Novaj Medikamentoj, 2019, 28(18): 2217-2224.
Pri la aŭtoro: Sha Luo, laboristo pri esploro kaj disvolvo de ĉina medicino, nuntempe laboras por granda enlanda kompanio pri esploro kaj evoluigo de drogoj, kaj sin dediĉas al esplorado kaj disvolviĝo de novaj ĉinaj medikamentoj.
Rilataj produktoj:
Afiŝtempo: Nov-19-2021
