Fonto: Medical Micro
Post la ekapero de COVID-19, du mRNA-vakcinoj estis rapide aprobitaj por merkatado, kio altiris pli da atento al la disvolviĝo de nukleaj acidaj drogoj.En la lastaj jaroj, kelkaj nukleaj acidaj drogoj, kiuj havas la eblon iĝi furoraj drogoj, publikigis klinikajn datumojn, kovrante korajn kaj metabolajn malsanojn, hepatajn malsanojn kaj diversajn maloftajn malsanojn.Nukleacidaj medikamentoj estas atenditaj iĝi la venontaj malgrandaj molekulaj drogoj kaj antikorpaj medikamentoj.La tria plej granda speco de drogo.
Kategorio de drogoj de nuklea acido
Nuklea acido estas biologia makromolekula kunmetaĵo formita per la polimerigo de multaj nukleotidoj, kaj estas unu el la plej bazaj substancoj de vivo.Nukleaj acidaj drogoj estas diversaj oligoribonukleotidoj (RNA) aŭ oligodeoksirribonukleotidoj (DNA) kun malsamaj funkcioj, kiuj povas rekte agi sur malsano-kaŭzantaj celgenoj aŭ celaj mRNAs por trakti malsanojn je la gena nivelo La rolo de.
▲ La sinteza procezo de DNA al RNA al proteino (Bildofonto: bing)
Nuntempe, la ĉefaj nukleacidaj medikamentoj inkluzivas kontraŭsensan nuklean acidon (ASO), malgrandan interferan RNA (siRNA), mikroRNA (miRNA), malgrandan aktivigan RNA (saRNA), mesaĝan RNA (mRNA), aptamer kaj ribozimon., Antikorpaj nukleaacido konjugaciitaj medikamentoj (ARC), ktp.
Krom mRNA, la esplorado kaj disvolviĝo de aliaj nukleaj acidaj drogoj ankaŭ ricevis pli da atento en la lastaj jaroj.En 2018, la unua siRNA-medikamento en la mondo (Patisiran) estis aprobita, kaj ĝi estis la unua nuklea acida medikamento kiu uzis la LNP-liversistemon.En la lastaj jaroj, la merkata rapideco de nukleaj acidaj drogoj ankaŭ akcelis.Nur en 2018-2020, estas 4 siRNA-medikamentoj, Tri ASO-medikamentoj estis aprobitaj (FDA kaj EMA).Krome, Aptamer, miRNA kaj aliaj kampoj ankaŭ havas multajn medikamentojn en la klinika stadio.
Avantaĝoj kaj defioj de nukleaj acidaj drogoj
Ekde la 1980-aj jaroj, la esplorado kaj evoluo de celbazitaj novaj medikamentoj iom post iom plivastiĝis, kaj granda nombro da novaj medikamentoj estis malkovrita;tradiciaj etmolekulaj kemiaj drogoj kaj antikorpaj drogoj ambaŭ penas farmakologiajn efikojn per ligado al celproteinoj.La celproteinoj povas esti Enzimoj, riceviloj, jonaj kanaloj, ktp.
Kvankam etmolekulaj medikamentoj havas la avantaĝojn de facila produktado, buŝa administrado, pli bonaj farmakokinetikaj trajtoj kaj facila trairejo tra ĉelaj membranoj, ilia evoluo estas trafita per la drogebleco de la celo (kaj ĉu la celproteino havas la taŭgan poŝstrukturon kaj grandecon)., Profundo, poluseco, ktp.);laŭ artikolo en Nature2018, nur 3,000 el la ~20,000 proteinoj koditaj de la homa genaro povas esti medikamentoj, kaj nur 700 havas respondajn medikamentojn evoluigitajn (en Ĉefe malgrandaj molekulaj kemiaĵoj).
La plej granda avantaĝo de nukleaj acidaj drogoj estas, ke malsamaj drogoj povas esti evoluigitaj nur ŝanĝante la bazsekvencon de la nuklea acido.Kompare kun drogoj, kiuj funkcias ĉe la tradicia proteina nivelo, ĝia disvolva procezo estas simpla, efika kaj biologie specifa;kompare kun genoma DNA-nivela traktado, nukleaj acidaj medikamentoj havas neniun riskon de gena integriĝo kaj estas pli flekseblaj en la momento de kuracado.La medikamento povas esti ĉesigita kiam neniu kuracado estas necesa.
Nukleaj acidaj drogoj havas evidentajn avantaĝojn kiel alta specifeco, alta efikeco kaj longdaŭra efiko.Tamen, kun multaj avantaĝoj kaj akcelita disvolviĝo, nukleaj acidaj drogoj ankaŭ alfrontas diversajn defiojn.
Unu estas RNA-modifo por plifortigi la stabilecon de nukleaj acidaj drogoj kaj redukti imunogenecon.
La dua estas la disvolviĝo de portantoj por certigi la stabilecon de RNA dum la procezo de transigo de nuklea acido kaj drogoj de nukleaj acidoj por atingi celajn ĉelojn/celajn organojn;
La tria estas la plibonigo de la drog-liversistemo.Kiel plibonigi la drog-liveran sistemon por atingi la saman efikon kun malaltaj dozoj.
Kemia modifo de nukleaj acidaj drogoj
Eksogenaj nukleaj acidaj drogoj bezonas venki multajn obstaklojn por eniri la korpon por ludi rolon.Ĉi tiuj malhelpoj ankaŭ kaŭzis malfacilaĵojn en la disvolviĝo de nukleaj acidaj drogoj.Tamen, kun la evoluo de novaj teknologioj, kelkaj el la problemoj jam estis solvitaj per kemia modifo.Kaj la sukceso en liversistemo-teknologio ludis esencan rolon en la disvolviĝo de nukleaj acidaj drogoj.
Kemia modifo povas plibonigi la kapablon de RNA-medikamentoj por rezisti degradadon de endogenaj endonukleazoj kaj eksonukleazoj, kaj multe plifortigi la efikecon de medikamentoj.Por siRNA-medikamentoj, kemia modifo ankaŭ povas plifortigi la selektivecon de iliaj kontraŭsensaj fadenoj por redukti ekstercelan RNAi-agadon, kaj ŝanĝi fizikajn kaj kemiajn trajtojn por plifortigi liveraĵkapablojn.
1. Kemia modifo de sukero
En la frua etapo de disvolvo de drogoj de nuklea acido, multaj nukleaj acidaj komponaĵoj elmontris bonan biologian agadon en vitro, sed ilia agado en vivo estis tre reduktita aŭ tute perdita.La ĉefa kialo estas, ke nemodifitaj nukleaj acidoj facile disrompiĝas per enzimoj aŭ aliaj endogenaj substancoj en la korpo.La kemia modifo de sukero ĉefe inkluzivas la modifon de la 2-pozicio hidroksilo (2'OH) de sukero al metoksio (2'OMe), fluoro (F) aŭ (2'MOE).Ĉi tiuj modifoj povas sukcese pliigi aktivecon kaj selektivecon, redukti ekster-celajn efikojn kaj redukti kromefikojn.
▲ Kemia modifo de sukero (bildfonto: referenco 4)
2. Fosfora acida skeleta modifo
La plej ofte uzata kemia modifo de la fosfata spino estas fosforotioato, tio estas, ne-ponta oksigeno en la fosfata spino de la nukleotido estas anstataŭigita per sulfuro (PS-modifo).La PS-modifo povas rezisti la degeneron de nukleazoj kaj plibonigi la interagadon de nukleaj acidaj drogoj kaj plasmaj proteinoj.Ligi kapaciton, reduktas renan forigon kaj pliigas duoniĝotempon.
▲ Transformo de fosforotioato (bildfonto: referenco 4)
Kvankam PS povas redukti la afinecon de nukleaj acidoj kaj celaj genoj, PS-modifo estas pli hidrofoba kaj stabila, do ĝi ankoraŭ estas grava modifo en interfero kun malgrandaj nukleaj acidoj kaj kontraŭsensaj nukleaj acidoj.
3. Modifo de la kvin-membra ringo de riboso
La modifo de la kvin-membra ringo de riboso nomiĝas la triageneracia kemia modifo, inkluzive de pontita nuklea acido-ŝlosita nuklea acido BNAs, peptida nuklea acido PNA, fosforodiamida morfolino oligonucleotido PMO, ĉi tiuj modifoj povas plu plibonigi nukleajn acidajn drogojn Rezisto al nukleazoj, plibonigita, afineco ktp.
4. Aliaj kemiaj modifoj
Responde al la malsamaj bezonoj de nukleaj acidaj drogoj, esploristoj kutime faras modifojn kaj transformojn sur bazoj kaj nukleotidaj ĉenoj por pliigi la stabilecon de nukleaj acidaj drogoj.
Ĝis nun, ĉiuj RNA-celaj medikamentoj aprobitaj de la FDA estas kemie realigitaj RNA-analogoj, apogante la utilecon de kemia modifo.Unu-fadenaj oligonukleotidoj por specifaj kemiaj modifkategorioj malsamas nur en sekvenco, sed ili ĉiuj havas similajn fizikajn kaj kemiajn trajtojn, kaj tial havas oftan farmakokinetikon kaj biologiajn trajtojn.
Livero kaj administrado de nukleaj acidaj drogoj
Nukleacidaj medikamentoj, kiuj dependas nur de kemia modifo, ankoraŭ facile degradiĝas rapide en la sangocirkulado, ne estas facile akumuleblaj en celaj histoj, kaj ne estas facile efike penetri la celĉelan membranon por atingi la lokon de ago en la citoplasmo.Tial necesas la potenco de la liversistemo.
Nuntempe, nukleacidaj drogvektoroj estas plejparte dividitaj en virusajn kaj ne-virusajn vektorojn.La unua inkluzivas adenovirus-asociitan viruson (AAV), lentiviruson, adenoviruson kaj retroviruson, ktp. Tiuj inkluzivas lipidportulojn, vezikojn kaj similajn.De la perspektivo de surmerkatigitaj medikamentoj, virusvektoroj kaj lipidportantoj estas pli maturaj en la livero de mRNA-medikamentoj, dum malgrandaj nukleaacidomedikamentoj uzas pli da aviad-kompanioj aŭ teknologiaj platformoj kiel ekzemple lipozomoj aŭ GalNAc.
Ĝis nun, la plej multaj nukleotidterapioj, inkluzive de preskaŭ ĉiuj aprobitaj nukleacidaj medikamentoj, estis administritaj loke, kiel la okuloj, mjelo kaj hepato.Nukleotidoj estas kutime grandaj hidrofilaj polianjonoj, kaj tiu posedaĵo signifas ke ili ne povas facile trapasi la plasmomembranon.Samtempe, oligonukleotid-bazitaj terapiaj medikamentoj kutime ne povas transiri la sango-cerban baron (BBB), do livero al la centra nervosistemo (CNS) estas la sekva defio por nukleaj acidaj drogoj.
Indas noti, ke nukleacida sekvencodezajno kaj nukleacida modifo estas nuntempe la fokuso de atento de esploristoj en la kampo.Por kemia modifo, kemie modifita nuklea acido, ne-natura nuklea acida sekvenco-dezajno aŭ plibonigo, nuklea acida komponado, vektora konstruo, nukleaacida sintezo-metodoj, ktp. Teknikaj temoj estas ĝenerale patenteblaj aplikaĵoj.
Prenu la novan koronaviruson kiel ekzemplon.Ĉar ĝia RNA estas substanco kiu ekzistas en natura formo en la naturo, la "RNA de la nova koronavirus" mem ne povas ricevi patenton.Tamen, se scienca esploristo izolas aŭ ĉerpas RNA aŭ fragmentojn nekonatajn en teknologio de la nova koronavirus por la unua fojo kaj aplikas ĝin (ekzemple, transformante ĝin en vakcinon), tiam kaj la nuklea acido kaj la vakcino povas ricevi patentajn rajtojn konforme al la leĝo.Krome, la artefarite sintezitaj nukleaj acidaj molekuloj en la esplorado de la nova koronavirus, kiel enkondukoj, sondiloj, sgRNA, vektoroj, ktp., estas ĉiuj patenteblaj objektoj.
Finaj rimarkoj
Malsama al la mekanismo de tradiciaj malgrandaj molekulaj kemiaj drogoj kaj antikorpaj drogoj, nukleaj acidaj drogoj povas etendi drog-malkovron al la genetika nivelo antaŭ proteinoj.Estas antaŭvideble, ke kun la kontinua ekspansio de indikoj kaj la kontinua plibonigo de liveraj kaj modifaj teknologioj, nukleaj acidaj drogoj popularigos pli da malsanaj pacientoj kaj vere fariĝos alia klaso de eksplodemaj produktoj post malgrandaj molekulaj kemiaj drogoj kaj antikorpaj drogoj.
Referencaj materialoj:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia-dementia
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Saĝestro."Analizo de la patentebleco de nukleaj acidmedikamentoj"
4. CICC: nukleaj acidaj drogoj, venis la tempo
Rilataj Produktoj:
Animal Tissue Direct PCR-kompleto
Afiŝtempo: Sep-24-2021
